• 11-172020
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      3D生物打印技巧(3D biop rinting)是3D打印技巧(即增材创制)的紧张分支,是指遵循增材创制道理,告终生物资料和“生物墨水”受控累积拼装,从而创制医疗东西或辅助用具、结构工程支架、结构器官以至性命体等的疾捷成型技巧。30年来跟着技巧的提高与成熟,正在生物医疗周围胜利打印了囊括体外模子、手术导板、爱趣彩骨/软骨、牙齿、气管、血管、眼球、汗腺、以至肝肾心脏单位等,较好地模仿人体组织、境遇与成效,并朝微境遇、微组织、微轮回和体系同一和洽宗旨进展。据统计,环球高出3万名患者应用了打印骨骼植入物,美邦Invisalign已发售高出200万个定制打印牙套,西门子、瑞声达等打印助听器已成为主流产物。

      3D打印依照差别的打印资料本质、差别的累积方法存正在数十种差别的技巧和相应开发,紧要囊括以高分子化学或光敏集结、以粘合剂粘合、以激光、电子束、微波等供应热源烧结或熔化、挤出或喷射、平面平铺或层压、及以凝血等生化机制等技巧门道,但至今尚无同一分类圭表。目前,生物医用周围行使较众的紧要囊括光固化立体印刷(SLA)、熔融重积成型(FDM)、拣选性激光烧结(SLS)、三维喷印(3DP)、细胞打印技巧等。

      按产物杂乱水平和打印难度,Hod Lipson提出了“3D打印性命阶梯”的观点(图1)。

      据英邦皇家工程院预测,2013-2018年生物医用植入物技巧逐步走向成熟;2013-2022年原位in-situ生物创制技巧初步闪现并逐步成熟;2013-2032年,3D打印无缺人体器官渐入佳境。

      用于术前诊断、手术筹划和预演,为诊断和医疗供应立体直观、可触摸的消息,便于医、工、患之间疏导,缩短手术时分、下降手术用度,有用降低诊疗程度。

      依照搜聚的个别数据,为患者量身订制手术导板和脾气化假肢等用具,可降低手术效用和无误度;提拔假肢策画和修制程度。

      患者受损结构器官有大批脾气定制需求,如颅骨、颌骨、鼻骨、下肢骨、脊椎、髋骨等,奇特是整容塑形领。3D 打印可告终无误复制受损部位样子并复兴其成效。动作环球临床首例3D打印移植物,2011年荷兰大夫为83岁妇女安设了3D打印技巧打印金属下颌骨。

      愚弄3D 打印可策画和制备具有同自然结构近似的资料构成和显微组织,付与高度的生物活性和增殖、修复才能的结构工程支架。

      药物筛选须要对不搀杂合物的心理活性、药物毒性做大周围横向比力,生物打印技巧创制药物病理模子、人制器官、以及人体器官芯片(以至人体芯片)可避免大周围动物实习和人体实习带来的伦理、时分和用度题目,正在短时分内大周围、高通量筛选新型高效药物。通过3D打印技巧告终众种资料无误成型和限度微细组织,从而告终一种或众种药物同时无误限定开释。2016年Aprecia揭晓第一个愚弄3D打印技巧平台“Zipdose”创制的医疗癫痫病药物SPRITAM上市。

      通细致胞三维限定拼装及后期的执掌和提拔,告终关于微境遇、微组织和成效的模仿,逐步融入全身轮回体系并具备感知成效,最终告终结构与器官的原位打印和构修无缺的性命体。

      3D生物打印资料分为细胞(cell)和非细胞(non-cell)打印资料。打印资料吃紧影响和限制3D生物打印技巧的进展与行使,紧要囊括资料的生物相容性、生物呼应性、降解功能、力学本质等。打印前打定筹划、打印中及打印后执掌经过中要最低局部的毁伤外貌或内部细胞、保留成型资料的生物相容性并确保其活性和存活率。目前3D打印产物尚不行告终理念供血并调和入人体血液轮回体系,而改日打印具有感知才能的结构和器官又有较长的道要走。

      3D打印金属资料紧要囊括纯钛及钛合金、钴铬合金、不锈钢和铝合金等。金属熔融温度较高,打印难度较大,常采用SLA和SLS方法。郭征等打印出锁骨和肩胛骨钛合金植入假体并胜利植入骨肿瘤患者体内。刘静等愚弄低熔点液态金属Ga67In20.5Sn12.5联合微创手术直接正在目的结构处打针成型电子器件。

      3D打印技巧处分了样子或内部组织杂乱部件需用严密模具成型的困难,生物陶瓷、生物玻璃、氧化物、石墨烯等正在3D打印骨代替品、美容整形,口腔、矫形假体、病愈用具等周围有着普遍行使前景。

      目前,生物医用高分子资料的拓荒从正在分子程度上策画合成具有奇特成效的高聚物,向合成具有主动刺激诱导毁伤结构再生修复的生物活性资料宗旨进展。医用高分子可实用于众种打印形式,行使最众的是FDM和SLA。FDM应用自然高分子资料(囊括藻酸盐、胶原、纤维卵白原、明胶、细胞外基质、琼脂糖、葡聚糖、葡萄糖、蔗糖、壳聚糖等)、合成高分子资料〔如聚乳酸(PLA)、聚乙二醇(PEG)、聚对苯二甲酸乙二醇酯-1,4-环己烷二甲醇酯(PETG)、聚-羟基丁酸酯(PHB)、聚-羟基戊酸酯(PHBV)、聚丁二酸-丁二醇酯(PBS)、聚己内酯(PCL)等〕、热塑性高分子资料(如PC、ABS-M30i、尼龙、PEEK等)。SLA则采用液体光敏树脂。

      Hutmater等愚弄FDM技巧以PCL制备了内部领会的可降解众孔结构工程支架。Teoh等基于PCL制备骨软骨复合支架。Hennink等制备了羟甲基乙交酯(HMG)与ε-CL的共聚物(PHMGCL)支架可鼓励阳世充质干细胞存活和增殖及成骨瓦解。

      通过SLS技巧,Das等以PCL制备了力学本质抵达或亲近人松质骨的可降解众孔猪下颌髁突支架,告终与动物骨结构联合优越。David A. Zopf以PCL制备了可生物招揽气管支架并胜利长远植入限度支气管软化症患儿体内。参与氯化钠等制孔剂,可取得高孔隙率的3D支架资料。PCL三维支架用于制备具有众层专心环组织的圆柱型药物限定开释器件,添补专心环数目可遏抑模子药物初期的突释行动。

      3D打印技巧可将众种资料复合、共混、杂化,各组分间取长补短。复合生物资料功能具有广谱的可调性,补偿了简单资料行使中的亏空。但将理化本质分歧较大的资料举行调和、将组合上风最大化是目前筹议的热门之一。

      PCL、PLGA聚酯原料中参与磷酸三钙(TCP)后,能鼓励细胞增殖与成骨瓦解。通过3DP技巧,Sherwood等制备了双层组织软骨-骨复合支架。Wang等制备了人近端股骨髁众孔PHBV-磷酸钙生物陶瓷复合支架,引入rhBMP-2并举行肝素外貌掩饰,鼓励细胞碱性磷酸酶活性和成骨瓦解成果明显。Feinberg等愚弄冠状动脉MRI影像及胚胎心脏3D图像,将胶原卵白、海藻酸盐和纤维卵白等软资料,以较高的区分率和质料打印成无生物活性的动脉等。

      生物3D打印所需的“生物墨水”由医用水凝胶、生物交联剂、活细胞协同构成。众才干细胞、软骨细胞、外皮细胞、纤维原细胞、肝细胞、角质细胞、间充质干细胞、光滑肌细胞、上皮细胞、心肌祖细胞等睹于报道。

      以聚乙二醇二丙烯酸酯(PEG-DA)或聚乙二醇二甲基丙烯酸酯(PEG-DMA)水溶液与含有细胞的提拔液羼杂,酿成可光固化高分子/细胞水凝胶。引入RGD等生物活性分子掩饰的共聚单体可降低水凝胶骨架与细胞间的彼此效率。

      生物原位凝胶成型技巧也被用于3D细胞打印。将藻酸盐/细胞羼杂溶液打印成型,浸泡于氯化钙(CaCl2)溶液酿成安稳的凝胶收集。遵照凝血道理,将含细胞的凝血酶喷入纤维卵白原基质中酿成纤维卵白支架。将含细胞胶原正在较低pH前提下打印后升高pH则发作凝胶化。Yoo等制备了高细胞活性的双层细胞支架。薛世华等告终了人牙髓细胞(hDPCs)—海藻酸钠—明胶共混物生物打印三维组织体,存活率抵达87%±2%。

      3D打印人体器官进展疾速。从2013年人类胚胎干细胞hESCs初度用于3D打印,同年美邦康奈尔大学,胜利打印出了人体耳廓;Mannoor等提出了3D打印兼具生物和纳米电子成效的仿生耳;剑桥大学打印出人工视网膜;Jennifer Lewis等胜利创修出肾小管,必定水平上可代庖生物捐献肾脏;Chen等用诱导众功才干细胞(iPSCs)、诱导脂肪源干细胞和脐静脉内皮细胞拉拢打印人工肝。

      细胞打印机技巧连接独辟蹊径。2016年用“集成型结构—器官打印机(Integrated Tissue-Organ P rinter,ITOP)”创制出人类的确巨细的器官和结构并移植到老鼠体内长时分存活且逐步“融入”方圆结构。2016年NanoDimension将公司喷墨技巧与Accellta的干细胞悬浮技巧和诱导瓦解成效联合,降低3D打印区分率和高容量。Wallace等拓荒了近似自来水笔的“3Doodler”打印机,可将藻酸盐和干细胞构成的“生物墨水”喷正在骨头上并正在紫外光照下固化。

      3D生物打印技巧应用异质资料、成效梯度资料及众标准资料,打印各式空心、众孔、网格等组织与构制,打印精度可达≤0.1mm,正在脾气化医疗和模仿人体结构器官组织成效方面具有显然上风。天下周围看,2015 Wholers呈文显示,2014年增材创制下逛行使周围医疗行业的占比为13.1%,仅次于消费电子、汽车与航空航天周围。2014年囊括颅骨、髋骨、膝盖和脊柱等高出20项3D打印植入物取得FDA答应,已有10万众个髋合节植入物举行临蓐,并约有5万个行使到病人身上。依照Smar Tech Markets的筹议预测,2015年,牙科与医学周围的3D打印墟市周围可抵达14.08亿美元,2020年希望抵达45.44亿美元。

      从20世纪90年代初,我邦初步了3D打印筹议,但邦内该周围科研团队或企业众凑集正在金属资料或无机非金属资料,对3D生物打印的根源性筹议凑集正在片面高校。动作“中邦3D打印第一人”,清华大学颜永年将创制科学引入性命科学周围,提出了“生物创制工程(Organism Manufacturing Eng.)”观点与框架,并提出基于3D打印技巧的细胞三维受控拼装工艺是生物创制中的中心技巧。

      我邦正在3D生物打印根源筹议周围基础与天下同步,正在打印开发、植入物和器官、物业化和临床等方面均映现出一批焕发人心的收效:2013年徐铭恩团队研发出了邦内首台生物3D 打印机Regenovo,并胜利打印出了肝单位;2014年3月,青岛尤尼科技有限公司(简称“青岛尤尼科技”)揭晓研制出可同时打印众种细胞及复合基质的3D生物打印机,细胞成活率为92%;2014年4月,广州迈普公司中邦首个3D生物打印产物人工硬脑膜“睿膜”取得CFDA注册;2015年8月,我邦首个3D打印人工髋合节产物取得CFDA注册答应,象征着我邦3D打印植入物已迈进产物化阶段;北京大学第三病院刘忠军熏陶主刀胜利为一名骨科脊索瘤患者切除五节段脊椎肿瘤,并愚弄天下首个3D打印众节段胸腰椎植入物实行长达19cm大跨度椎体重修手术;吴成铁等制备出具有众级标准、杂乱组织的生物陶瓷支架并与光热医疗相联合,其成骨、成血管化功能显着降低。2016年12月,四川蓝光英诺生物科技股份有限公司颁布其3D打印生物血管胜利植入恒河猴体内,告终血管再生。

      HRSA称,目前美邦有11.8万人等候,均匀每天约有22人正在等候中死去。我邦高出150万人等候器官捐献,且每年新增2万人。自从2015年1月我邦揭晓排除死囚器官应用,志愿捐献成为的独一合法渠道起,即使通过书面或收集挂号的捐献器官梦念者人数增进疾速,但内地供需比仍高达1﹕30,缺口很是显然,要紧须要3D生物打印物业的兴盛进展,亟待处分以下几个题目:

      ①降低生物打印资料功能,告终资料物业化、圭表化和系列化。临床上对资料的各式功能有着极为苛苛的央求,既要琢磨资料正在打印前后的安然性、生物相容性、降解功能、生物活性等,又要餍足物业化和临床应用央求,譬喻钛合金粉末质料受粒度及粒度分散、松装密度、氧含量、滚动性等众身分影响;拓荒新型“生物墨水”,需琢磨怎么举行众种细胞打印?怎么举行干细胞打印?怎么创修有成效的结构和器官?怎么确保植入后不发作血管化、骨化以及致畸致癌?目前我邦还没有创修相干圭表体例,相干周围还存正在着悬而未决的伦理题目。

      ②生物打印技巧工艺行使还不可熟。假使最为成熟的EBM技巧中电子束与粉末之间的彼此效率、变形及残存应力限定、外貌粗拙度、内部组织缺陷的限定等要害技巧题目和安稳性仍需降低,且打印精度和效用都急待提拔,众种差别特征和差别成效资料的复合打印技巧有待冲破。

      ③进一步巩固开发筹议拓荒,一方面降低开发的“高区分率、高通量、高容量”,一方面告终小型化、桌面化和低本钱化,进一步降低开发软硬件兼容性并保存升级和扩展的不妨性。目前,差别的3D打印工艺应用差别的开发资料体例,腾贵的开发采购和爱护本钱、耗材本钱以及打印软件不兼容都吃紧局部技巧普及和进展。

      ③邦度主管部分、行业计谋和社会本钱的援救。3D生物打印虽已获得众方合怀与援救,但众凑集于上逛根源筹议周围,正在物业化枢纽参加较少,筹议收效转化贫困。一是生物3D打印属于盘算机科学、资料、医学、生物化学、生物医学工程、机器创制等众学科交叉的“超等学科”,须要差别周围人才和洽与合营;二是3D打印技巧本身特征决计产物容易被复制因袭,须要创修健康的常识产权珍爱体例。

      ⑤临床转化与邦度食物药品监视打点总局(CFDA)的审批。目前获得注册均为第一、二类[1]的无性命打印产物,跟着技巧进展和成熟,脾气化的、创制经过、组织与成效越来越杂乱的活性结构以至全盘器官将被行使于临床。脾气化的细胞打印产物,以至涉及软硬件联合、长途医疗、细胞和器官赈济等都为CFDA的禁锢与审批提出了更高的央求和离间。

      3D生物打印正在我邦依然催生了一个物业链雏形,西安铂力特激光成形技巧有限公司、杭州先临三维科技股份有限公司、四川蓝光英诺生物科技股份有限公司、青岛尤尼科技等一批邦内企业进展疾速。跟着脾气化医疗、长途医疗、精准医疗、原位打印、大数据行使等技巧进展与调和,可穿着开发、医疗影像数据、扫描技巧等医疗开发提高,3D生物打印将进一步与雄伟的医疗墟市行使深切契合,策画创制出更为圆满的产物,为宏大患者制福。